International forskning i fantomsmerter: Årsager og behandlinger

Årsager og mekanismer ved fantomsmerter

Fantomlimbssmerter betragtes som en kompleks neuropatisk smertetilstand, hvor både centrale og perifere nervesystem-forandringer spiller ind. Centrale mekanismer har været i fokus, særligt teorien om maladaptiv kortikal plasticitet. Ifølge den såkaldte cortical remapping theory (kortikal omorganiseringsteori) omstrukturerer hjernen sit somatosensoriske landkort, når et lem mistes. De nerveceller i sensoriske/motoriske cortex, som tidligere modtog input fra det mistede lem, begynder at reagere på input fra naboregioner (fx ansigtet), som “breder sig” ind i det ledige cortex-område. Konsekvensen er, at stimulation af disse nabo-områder kan udløse fantomfornemmelser eller -smerter i det manglende lem. Nogle studier har faktisk vist en korrelation mellem omfanget af sådan kortikal omorganisering og intensiteten af fantomsmerter – et tegn på at maladaptiv neuroplasticitet kan drive smerterne. Samtidig diskuteres det, i hvor høj grad denne omorganisering er årsag eller blot følge; nyere forskning har påpeget at ikke alle amputerede med sensoriske cortex-forandringer oplever smerter, hvilket tyder på et komplekst samspil af flere mekanismer.

En beslægtet central teori lægger vægt på sensorisk mismatch: Efter amputation eksisterer hjernens interne repræsentation af det pågældende lem stadig (herunder proprioceptive “hukommelser” om lemmernes position), men der kommer ikke længere sanseinput fra lemmet. Denne uoverensstemmelse mellem forventet feedback og manglende faktisk input – forstærket af fraværet af visuelt feedback – menes at kunne fremkalde smertefulde fantomfornemmelser. Med andre ord: hjernen “forventer” et lem, som ikke længere er der, og konflikten mellem hjernens kropsbillede og virkeligheden kan udløse smerte. En illustrativ demonstration er spejlingseksperimenter på raske: Hvis man skaber konflikt mellem motoriske kommandoer og visuel/proprioceptiv feedback (fx ved at lade forsøgspersoner se forkerte spejlbilleder af egne bevægelser), kan det fremkalde ubehag, prikken eller smerter, som minder om fantomsmerter. Dette peger på at sanse-mismatch i centralnervesystemet potentielt bidrager til PLP.

Samtidig er perifere mekanismer også vigtige. Når en nerve afbrydes ved en amputation, reagerer det perifere nervesystem ved neuromdannelse og øget neuronal aktivitet. Der kan opstå neuromer – unormal arvævsfortykkelse på de overskårne nerveender – og de overskårne axoner bliver hyperaktive. Forskning viser, at de beskadigede nervefibre i den amputerede stump spontant genererer ektopiske impulser (elektriske udladninger) på grund af øget excitabilitet. Disse signaler transmitteres via rygmarvens smertebaner (f.eks. spinothalamiske baner) til hjernen og kan fortolkes som smerte i det manglende lem. Skadesstedet kan også være præget af lokal inflammation og frigørelse af stoffer, som yderligere sensibiliserer nerverne. Neuromer og abnorm perifer aktivitet ansås historisk som hovedforklaringen på PLP, idet lokalbedøvelse af amputationsstumpen i nogle tilfælde midlertidigt kan fjerne fantomsmerterne. Det er faktisk rapporteret, at injektion af et lokalanæstetikum (fx lidokain) omkring neuromer eller i dorsalrodsgangliet kan helt afbryde fantomsmerter så længe blokaden virker. Dette underbygger en perifer komponent. Omvendt oplever en del patienter stadig fantomsmerter trods sådan perifer blokade. Således er konsensus i dag, at både perifere nerveændringer og centrale forandringer bidrager til fantomsmerter, og at deres relative betydning kan variere mellem patienter.

Ud over neurofysiologiske mekanismer spiller psykologiske og individuelle faktorer også en rolle for fantomsmerters opståen og vedligeholdelse. Moderne smerteforskning anskuer smerten som et resultat af hjernens “neuromatrix” – et netværk af neuroner som integrerer sensoriske input, kognitive fortolkninger og tidligere erfaringer. I tråd med dette findes en række risikofaktorer, som øger sandsynligheden for svære fantomsmerter: For det første er fantomsmerter hyppigere og værre hos patienter, der oplevede stærke smerter i det pågældende lem før amputationen (preamputationssmerter). Ligeledes er stumpsmerter (smerter i det tilbageværende stump-område) forbundet med vedvarende fantomsmerter. Patienter der måtte amputere pga. vaskulære årsager (f.eks. diabetisk koldbrand) synes også at have øget risiko for fantomsmerter sammenlignet med traumatiske amputationer – muligvis fordi førstnævnte ofte har nervepåvirkning og smerter inden amputation. Endvidere er mentale faktorer som depression, angst og stress associeret med mere udtalte fantomsmerter. En dansk oversigtsartikel understreger, at den individuelle smerteoplevelse kan påvirkes af alt fra genetik til psykosociale forhold: stressniveau, patientens tanker og frygt for smerten, mestringsstrategier, støtte fra omgivelserne og endda kulturelle faktorer kan modulere hvor intense fantomsmerter føles. Dette understreger behovet for en helhedsorienteret forståelse af PLP, hvor både biologiske og psykosociale årsager adresseres.

På trods af fortsat usikkerhed om den præcise etiologi, har nyere studier givet vigtige indsigter. F.eks. har avancerede hjernescanninger (fMRI, MEG m.m.) bekræftet, at mange amputationspatienter med PLP udviser målbar omstrukturering i sensorimotorisk cortex, inkl. ændret funktionel konnektivitet i netværk for bevægelse og smerte. Der er også evidens for at aktiv brug af en protese eller træningsterapi kan mindske sådan maladaptiv plasticitet – muligvis ved at genoprette noget af den normale sensoriske feedback til hjernen. Interessant nok tyder et nyt studie på, at hvis man gennem målrettet træning reorganiserer hjernen tilbage mod en mere normal somatisk repræsentation, kan det lindre smerten: En pilotundersøgelse fra 2020 viste, at blot to ugers træning med individtilpasset augmented reality (AR) ikke alene reducerede patienters fantomsmerter men også reverterede nogle af de patologiske kortikale ændringer, man før havde observeret. Således bevæger årsagsforskningen sig i retning af at integrere central, perifer og psykologisk viden: PLP opfattes som et resultat af et komplekst samspil mellem nervefibrenes perifere signaler, rygmarvens og hjernens plasticitet samt kognitive/emotionelle faktorer.

Behandlingsmuligheder for fantomsmerter

Der findes endnu ingen enkeltstående behandling, som garanteret fjerner fantomsmerter hos alle patienter. Ofte kræves en multimodal indsats, hvor man kombinerer flere tilgange – medicinsk smerteterapi, kirurgiske indgreb, fysioterapeutiske/psykologiske metoder og nyere teknologiske hjælpemidler – alt efter den enkelte patients situation. I det følgende gennemgås de vigtigste behandlingsstrategier, der er blevet undersøgt internationalt, med vægt på evidensen fra især de seneste ~10 år.

Medicinske (farmakologiske) behandlinger

Klassisk symptomatisk smertebehandling spiller en vis rolle ved PLP, om end effektstørrelserne generelt er moderate. Da fantomsmerter betragtes som en type neuropatisk smerte, benyttes ofte de lægemidler man kender fra andre nervesmerter. Antiepileptika som gabapentin og pregabalin er blandt de hyppigst ordinerede midler mod fantomsmerter og kan dæmpe neurogen smerteintensitet. Disse gabapentinoider virker ved at reducere patologisk neuronal fyring og central sensibilisering; i praksis rapporterer nogle studier en vis smertereduktion hos PLP-patienter, om end effekten ofte er beskeden til moderat. Ligeledes anvendes antidepressiva, især tricykliske antidepressiva (f.eks. amitriptylin) og SNRI-midler (serotonin-noradrenalin genoptagshæmmere, f.eks. duloxetin), da disse har dokumentation ved andre kroniske smerter. Eksperter vurderer, at SNRI’er og visse antikonvulsiva kan give moderat smertelindring ved fantomsmerter, selvom de sjældent fjerner smerten helt. En nyere international ekspertpanel-anbefaling peger faktisk på amitriptylin som det farmakum med bedst støtte i litteraturen til PLP (omend evidensen ikke er stærk).

Opioider (morfin, tramadol m.fl.) er også anvendt i nogle tilfælde af svær PLP. Der er enkelte kliniske studier, som tyder på, at opioider kan dæmpe fantomsmerter – muligvis ved at reducere maladaptiv kortikal reorganisering i hjernen. Men på grund af opioiders velkendte bivirkninger (træthed, kvalme, forstoppelse m.v.) og høje afhængighedspotentiale, anbefales de kun i behandlingsrefraktære tilfælde og ofte som kortvarige kure. En Cochrane-gennemgang (2018) fandt, at intravenøs morfin givet omkring amputations tidspunktet kunne reducere akutte fantomsmerter i nogle studier, ligesom også ketamin (en NMDA-receptorantagonist) har vist kortvarig effekt, men evidensen var baseret på små studier og effekten aftager over tid. Til gengæld har memantin (en peroral NMDA-antagonist) ikke vist konsistent effekt på etablerede kroniske fantomsmerter, selvom et mindre randomiseret studie fandt reduktion af akutte fantomsmerter ved tidlig administration efter traume. Overordnet beskriver nyere reviews de farmakologiske behandlingers effekt som variabel – nogle patienter opnår lindring, mens andre har minimal gavn. Derfor er medicin sjældent en permanent løsning alene, men ofte et element i kombinationsterapi.

Kirurgiske behandlinger

Kirurgiske indgreb kan komme på tale, især hvis der er mistanke om betydelige perifere bidrag til smerten, f.eks. smertefulde neuromer i amputationsstumpen. En klassisk tilgang har været revision af neuromer – dvs. operativ fjernelse eller tildækning af nerveender for at hindre dem i at danne smertefulde knuder. Traditionelt har man f.eks. forsøgt at revidere stumpen og “gemme” nerveenderne dybt i muskulaturen, hvilket nogle gange lindrer smerten, men resultaterne har været blandede. I løbet af det seneste årti er en mere avanceret teknik vundet frem: Targeted Muscle Reinnervation (TMR). TMR går ud på neurokirurgisk at tilslutte de overskårne sensoriske nerver til motoriske nervegrene i nærliggende muskler, således at de får et “nyt mål” at vokse ind i. Herved forhindres dannelsen af neuromer og de ektopiske fyringer reduceres, og samtidig kan det forbedre muligheden for at styre avancerede proteser. Et randomiseret klinisk forsøg fra 2019 viste faktisk, at TMR udført i forbindelse med en større amputation markant reducerede forekomsten af både neuromesmerter og fantomsmerter postoperativt sammenlignet med standard kirurgi. Denne innovative teknik implementeres nu flere steder, om end langtidseffekten på fantomsmerter stadig undersøges. Beslægtet hermed eksperimenteres også med regenerative peripheral nerve interfaces (RPNI) – hvor nerveender omsluttes af små muskeltransplantater for at give dem et nyt mål – ligeledes med lovende foreløbige resultater for smertelindring.

I visse tilfælde, især hos patienter med meget voldsomme og invaliderende fantomsmerter, kan mere invasive neurokirurgiske indgreb komme på tale. Der er eksempler på anvendelse af dorsal rod stimulation (DRG-stimulation) eller endda dyb hjernestimulation, men disse metoder er endnu på eksperimentelt stadie for PLP og forbeholdes særtilfælde. Overordnet er konsensus, at kirurgi bør målrettes specifikke identificerede problemer (fx et entrapment-neurom eller arvæv) og altid afvejes mod risikoen for komplikationer. En nyere dansk konsensus-undersøgelse (Delphi-studie) blandt eksperter nåede ikke til enighed om at anbefale kirurgiske standardløsninger generelt; dog anså mange eksperter TMR for lovende, om end evidensen endnu er begrænset. I takt med at teknikkerne forfines, kan kirurgisk behandling blive et vigtigt led i forebyggelsen og behandlingen af fantomsmerter – især som supplement til andre terapier.

Psykologiske og rehabiliterende behandlinger

Spejlterapi (mirror therapy) demonstreres her for en amputeret patient. Patienten ser sit spejlbillede af det intakte ben, hvilket skaber en illusion af det amputerede ben. Dette visuelle feedback kan hjælpe hjernen med at “genoprette” forbindelsen til det mistede lem og lindre smerte. Spejlterapi er et eksempel på en ikke-farmakologisk tilgang, der adresserer de centrale mekanismer bag PLP ved at udnytte hjernens plasticitet. Teknikken blev oprindeligt introduceret af V.S. Ramachandran i 1990’erne og går i al sin enkelhed ud på, at patienten placerer en spejlkasse således, at spejlet reflekterer det raske lem, mens det amputerede område skjules bag spejlet. Når patienten ser spejlbilledet af det intakte lem og samtidig forsøger at bevæge fantomlemmet, skabes en overbevisende illusion af, at det amputerede lem bevæger sig normalt igen. Dette visuelle input menes at korrigere det sensoriske mismatch i hjernen og dermed dæmpe smertesignalerne. Spejlterapi er simpel, billig og non-invasiv, og en række studier har dokumenteret dens positive effekt: I det første randomiserede, kontrollerede forsøg fandt Chan et al. at spejltræning reducerede fantomsmerter hos 93% af deltagerne, signifikant mere end kontrolgrupper der udførte andre øvelser. Siden har flere kontrollerede studier og kasuistikker bekræftet, at mange amputationspatienter oplever mærkbar smertelindring ved daglig spejløvelse over nogle uger. Mekanistisk tyder hjerneskanninger på, at spejltræning kan normalisere aktiviteten i sensorimotorisk cortex – Foell et al. fandt f.eks. tegn på at abnormal kortikal reorganisering gik delvist tilbage efter et spejlterapi-forløb. Det skal bemærkes, at ikke alle patienter har gavn af spejleffekten, og årsagen til manglende respons er genstand for igangværende forskning. Samlet set er evidensen dog så passabel, at internationale eksperter entydigt anbefaler spejlterapi som et førstelinje-tilbud ved PLP – også fordi bivirkningerne er minimale.

En beslægtet tilgang er graderet motorisk imagery (GMI), som kombinerer spejlterapi med mentale øvelser. Herunder trænes patienten først i at forestille sig bevægelser (motor imagery) og i at genkende højre/venstre (lateralisering), før man introducerer spejløvelser – en trinvis genopbygning af hjernens kontrol over det mistede lem. GMI er rapporteret at kunne hjælpe patienter, der ikke umiddelbart responderer på spejlterapi alene. I en nyere konsensusundersøgelse blev både GMI og spejlterapi fremhævet som effektive behandlingsformer af flertallet af eksperter (over 75% konsensus) baseret på klinisk erfaring og eksisterende studier.

Udover disse “illusionsteknikker” spiller psykologisk smertehåndtering en vigtig rolle. Kognitiv adfærdsterapi (CBT) og beslægtede terapeutiske tilgange anvendes til at hjælpe patienter med at håndtere kroniske smerter generelt – inklusiv fantomsmerter. CBT sigter mod at ændre negative tankemønstre omkring smerten og lære mestringsstrategier, der kan reducere den oplevede smerteintensitet og forbedre funktionsevnen. Der er evidens for at psykoterapi kan lindre forskellige kroniske smertetilstande, men specifikt for PLP er litteraturen sparsom. Alligevel anbefaler eksperter brug af CBT til fantomsmertepatienter, da mange klinikere oplever, at det hjælper patienter med at bedre tolerere og distrahere sig fra smerterne. I den føromtalte Delphi-undersøgelse var der høj konsensus (75%) om at CBT er gavnligt i praksis, skønt det påpeges at streng videnskabelig evidens herfor mangler. Endnu en psykologisk faktor er spejling af opmærksomhed – dvs. at lære patienten at flytte fokus væk fra smerten gennem mindfulness eller afspændingsteknikker. Sådanne tiltag er ufarlige og kan indgå som supplement, om end deres specifikke effekt på PLP ikke er velkvantificeret.